池田勝久
主任教授
順天堂大学医学部耳鼻咽喉科学講座
Katsuhisa Ikeda,
〒113-8421
東京都文京区本郷2丁目1-1
Department of Othrhinolaryngology,
Juntendo University Graduate School of Medicine

Pathophysiology and treatment strategy of chronic rhinosinusitis with nasal polyps

Although chronic rhinosinusitis (CRS) is a multifactorial disease in a heterogenous group of diseases with different underlying etiologies and pathophysiologies, European and US studies proposed the classification into four categories, i) acute bacterial rhinosinusitis, ii) CRS without nasal polyps, iii) CRS with nasal polyps (CRSwNP), and iv) allergic fungal rhinosinusitis. The histomorphological patterns of CRSwNP are characterized by Th2-driven immune responses including the predominance of eosinophils and mixed mononuclear cells with a relative paucity of neutrophils. Differing from European and US patients, Japanese patients with CRSwNP are thought to be subdivided into eosinophil-dominant, neutrophil-dominant, and eosinophil- and neutrophil-paucity types. The subclassified categories of CRSwNP were evaluated and supported by the clinical backgrounds such as disease severity, atopic status, recurrence, etc. Furthermore, the expression patterns of inflammatory parameters in each group were compared in order to clarify the immunological characteristics.

Treatment strategy for eosinophilic CRS is as follows. Selective patients showing extensive and massive sinonasal pathology were prescribed a 7-day course of oral predonisolone tablets before and/or after endoscopic sinus surgery (ESS). A short-term (3 to 5 days) of oral predonisolone was prescribed when olfactory acuity judged by self smell test was aggravated. Moreover, antibiotics were orally given in the presence of massive purulent nasal discharge. Bacterial infection may play a critical role of recurrent polyps and refractory symptoms during post-ESS follow-up. Moreover, worsening of sinusitis accompanies asthma exacerbation.

Keywords: chronic rhinosinusitis, nasal polyp, classification, pathophysiology, treatment


1. 序論
国際的なコンセンサスのある鼻副鼻腔炎の分類は、①ウイルス性鼻副鼻腔炎から移行して生じる急性化膿性鼻副鼻腔炎、②鼻茸を伴わない慢性鼻副鼻腔炎、③鼻茸を伴う慢性鼻副鼻腔炎、④アレルギー性真菌性鼻副鼻腔炎である1,2)。本稿では主に、鼻茸を伴う慢性鼻副鼻腔炎に関する病態と治療を解説する。

2. 病態
本邦では、アレルギー性鼻炎に合併する副鼻腔炎としてアレルギー性鼻副鼻腔炎が鼻副鼻腔炎の範疇として提唱されている。しかしながら、I型アレルギーと慢性鼻副鼻炎との間には直接的な因果関係の証拠は乏しいというのが国際的な意見であり3)、アレルギー性鼻副鼻腔炎という呼称は避ける傾向にある。アレルギー性鼻副鼻腔炎はアレルギー性鼻炎に合併する副鼻腔炎であり、病因として、鼻腔粘膜の浮腫による副鼻腔換気の障害によって副鼻腔病変が生じる説とまたは抗原が直接副鼻腔に侵入して副鼻腔粘膜自体にI型アレルギー反応が生じる説の2つが唱えられている。しかしながら、これまでの研究では副鼻腔病変とアレルギー性鼻炎・鼻腔形態異常との関連には未だコンセンサスが得られていない。両者に関連ありとする報告は、①花粉シーズンにおいてCTで副鼻腔病変を認める4)、②抗原の鼻腔チャレンジで副鼻腔病変がCTで観察される5)、③血中IgE値がCTでの副鼻腔粘膜肥厚と相関する6)などである。一方、関連なしとする報告は、①花粉症患者で花粉シーズンでも副鼻腔病変は不変7)、②SPEC・PETでアレルギー性鼻炎による副鼻腔病変は観察されない8)、③副鼻腔形態異常は副鼻腔炎の病因を示唆する報告は少ない9)などである。そこで、我々は、アレルギー性鼻炎患者と非アレルギー性慢性鼻炎患者において、CTによって描出した副鼻腔病変を比較検討した。両群での副鼻腔病変の出現率に有意差はなく、副鼻腔病変はアレルギー性の有無に関係なく、鼻腔粘膜の慢性炎症で生じることが示唆された。また両群において、鼻腔抵抗とostiomeatal complex (OMC)サイズは副鼻腔病変の出現に相関を認め、慢性鼻炎における副鼻腔病変は非特異的な炎症によって生じて、鼻閉やOMCの閉塞に関連することが分かった10)。
鼻茸を伴う慢性鼻副鼻腔炎につては、副鼻腔粘膜の病理組織学所見から好酸球型と非好酸球型に区別することで慢性鼻副鼻腔炎の亜分類を試みたことから、好酸球性副鼻腔炎の概念が生まれた11)。1994年にNewmanら12)は末梢血の好酸球の増多と高度な副鼻腔病変が関連なることを最初に報告した。本邦では森山、春名らが好酸球性副鼻腔炎の呼称を提唱した13,14)。その後、多くの研究で血中の好酸球数や副鼻腔の病的粘膜の好酸球浸潤の増加が病変の重症度や術後の予後不良に相関することが明らかになった11)。
鼻茸を伴わない慢性鼻副鼻腔炎は副鼻腔の自然口の閉塞による副鼻腔からの粘液の排泄障害を起こす病態で、慢性の細菌感染やTh1反応が関係する。従来より鼻茸を伴う慢性鼻副鼻腔炎はTh2反応による好酸球性炎症が主体であると考えられてきたが、嚢胞性線維症やアジア人では好中球性炎症の関与も判明してきている15)。中国人の鼻茸はTh1/Th17のパターンを示し、IL5の関与しないTreg系の経路が優位に作用していることが報告されている16)。好中球炎症による慢性鼻副鼻腔炎の特徴的な病態は細菌感染などの外的因子の曝露のない状態においても、副鼻腔洞内に持続的な好中球の浸出が認められることである。この好中球動員はTh1を基盤とした免疫反応によって、ICAM-1やE-セレクチンなどの接着因子を活性化し、さらに、副鼻腔に浸出した活性化好中球はエラスタ−ゼ、プロテア−ゼなどの蛋白分解酵素や活性酸素を放出し粘液線毛機能を低下させ、病態形成の中心的役割を演じている。慢性鼻副鼻腔炎における鼻汁中への好中球の動員の機序としてIL-8の関与が次の証拠から明らかになった17)。ⅰ)鼻汁中の好中球と鼻粘膜上皮におけるIL-8の存在、ⅱ)好中球と鼻粘膜におけるIL-8のmRNAの発現、ⅲ)in vitroでの好中球遊走能の10倍以上のIL-8量の鼻汁中での存在、ⅳ)鼻汁中のIL-8量と好中球浸出量の相関である18、19)。マクロライドの半量長期療法20)の作用機序の一つがIL-8分泌の抑制効果である。その結果慢性鼻副鼻腔炎の遷延化の機序であるIL-8による好中球の動員の悪循環が打ち切れるのである17)。また鼻茸には好酸球や好中球に乏しく、少量の形質細胞やリンパ球の浸潤のみを示す症例も存在する。従って、鼻茸を伴う慢性鼻副鼻腔炎は好酸球性副鼻腔炎、好中球性副鼻腔炎、非好酸球性・非好中球性副鼻腔炎(後2者を合わせると非好酸球性副鼻腔炎)に亜分類することができよう21)。図1には上述の3群のH&E, major basic protein、neutrophil elastaseの染色像と3群での鼻茸の好酸球数と好中球数の比較を示している。好酸球数は好中球性副鼻腔炎、非好酸球性・非好中球性副鼻腔炎ともに好酸球性副鼻腔炎よりも低かった。また好中球数は好中球群で他の2群に比して高かったが、好酸球性副鼻腔炎においても比較的好中球を鼻茸に認めていた。臨床像の解析では、血中好酸球数と再発率で好酸球群が最も高かった。血清IgE値は好酸球群、非好酸球性・非好中球群、好中球群の順に高かった。症状スコアとCTスコアでは好酸球群が好中球群に比して高かった。サイトカインや炎症の関連物質を免疫組織学的に検討すると、IL-17A、MUC5AC、CD68(マクロファージの表面マーカー)の発現が好酸球群で有意に亢進していた。IL-8の発現は好酸球群と好中球群ともに非好酸球性・非好中球性群よりも亢進していた。Cu/Zn SODは好酸球群で他の2群に比して発現の低下を認めた。さらに、好酸球性副鼻腔炎はアスピリン不耐性の有無、アスピリン耐性は好酸球性ムチンの有無で臨床像や免疫学的背景に相違があることが判明し、表1のような細分類を提唱する。
 好酸球性副鼻腔炎の病態はまだ十分に解明されていない。しかしながら、喘息を合併する場合が多く、また喘息の発症前の症例も多く含んでいるため、喘息との共通した病態が示唆されている。好酸球性副鼻腔炎の病因としは、①黄色ブドウ球菌などの内毒素由来のスーパー抗原、②真菌のI型アレルギー。③真菌の非IgE依存性のアレルギー反応、④アスピリン不応性が提唱されている11)。
一方、近年ステロイド抵抗性で好中球浸潤を伴う難治性喘息に新しいヘルパーT細胞パラダイムであるTh17の関与が指摘されている。喘息を合併した鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎にはIL-17A陽性細胞が著明に存在した。IL-17Aの陽性細胞は主にCD4陽性リンパ球と好酸球であった。Th17A陽性・CD4陽性細胞数は粘膜に浸潤する好酸球数と良く相関していた。これらの事実より好酸球性副鼻腔炎の好酸球浸潤には従来から提唱されていたTh2に加えて、Th17の関与が推察される22)。外的因子によって、Th2とTh17系が活性化され、IL-4、IL-5、IL-17などのサイトカインが放出され、標的細胞を刺激して、RANTESやeotaxinの産生23)を促進し、好酸球の選択的な動員や粘膜のリモデリング24)が生じると推察される(図2)。
3. 保存的治療のエビデンス
 好酸球性副鼻腔炎の病態を基盤として、作用機序に沿った治療が試みられている。有効とされている治療法、無効とされている治療法、術後の治療法に関して、症状への効果、客観的検査の評価、鼻ポリープへの効果、エビデンスレベルを表2~5に示す2)。
ステロイド噴霧薬の鼻腔局所治療やステロイドの全身投与は高いエビデンスで有効とされている。マクロライド長期投与はポリープへは適応外であり、好中球性病変に奏功することが一般に是認されている。
血管収縮剤の局所投与や抗ヒスタミン剤は効果なく、粘液融解剤、免疫調整剤、漢方、プロトンポンプ阻害剤、鼻洗浄では効果判定の検討はなされていない。抗真菌剤による鼻洗浄の有効性は否定されており、同時に、慢性鼻副鼻腔炎における真菌病因説も否定されている。抗IL-5抗体療法は症例によっては鼻ポリープに有効とされているが、統計学的な有意差はない。
術後治療法として、保存的治療法で有効であるステロイド噴霧薬の鼻腔局所治療やステロイドの全身投与、フロセミド吸入、抗ロイコトルエン拮抗剤、カプサイシン局所投与に加えて、アスピリン過敏性の鼻ポリープに対するアスピリンの減感作療法の有効性も報告されている。

4. 当科における治療戦略
 一般に保存的治療法が第一選択であり、保存的治療に抵抗を示す重症例が手術適応となる25)。当科での好酸球性副鼻腔炎の治療指針は、血中好酸球の増加、鼻汁スメアの好酸球の存在、篩骨洞・嗅裂部を中心とした高度粘膜病変、早期からの嗅覚障害などの臨床ならびに検査所見を呈する場合や鼻ポリープの生検で好酸球の集簇を認めた場合は好酸球性副鼻腔炎と診断する。軽・中等症は抗ロイコトルエン拮抗剤、経口または局所ステロイド剤を行い、治療困難または再発を繰り返す症例ならびに重症例に対して、手術治療(内視鏡下副鼻腔手術、ESS)を選択する。可能であれば術前後にステロイド剤を内服投与する。ESSはマイクロデブリッターを用いてポリープを除去し、上鼻甲介の下半分を切除し、嗅覚路を確保し、すべての副鼻腔を可及的に大きく開洞する。術後は抗アレルギー剤と鼻内吸入ステロイド剤の長期投与と鼻洗浄で管理する。
 術後の管理にはニオイスティック(香水)を用いて、self smell test(SST,自己嗅覚検査)によって嗅力の有無を自己判定・評価する。再発の徴候の判断は、嗅覚の低下と感染である。SSTで嗅力の消退やニカワ様の好酸球性ムチンを示唆する鼻漏の出現時ではプレドニゾロン(0.5 mg/kg)を、膿性~膿粘性鼻漏が持続する場合では抗生剤(主にレスピラトリーキノロン)を頓服させる。また喘息合併症例や下気道の症状の合併症例ではピークフローメーターによる下気道の管理も指導している。上・下気道の所見を可能な限り日記として記載してもらい、指導管理の資料としている26)。図3は術前にステロイド剤を全身投与した症例の投与前後のCT像である。無治療症例群(対照)とステロイド全身投与群のCTスコアの変化では有意な差を示し、ステロイド全身投与の有効性が認めた。またポリープ組織の好酸球数も低下した27)。
 40症例で術後のフォローアップの経過中にポリープの再発を認めた25症例にステロイドの頓服を行った。その内、17症例(80%)ではステロイドの感受性が悪かった。一方、喘息のステロイド感受性は応答が19例、不応答が4例であった(表6)。
 再発の重要な要因として細菌感染がある。その理由として①副鼻腔の細菌叢が喘息の感染増悪の温床なること28)、②急性副鼻腔炎の3大起因菌(肺炎球菌、インフルエンザ菌、モラクセラ・カタラーリス)が喘息増悪の要因となること29)、③喘息の70~75%で上気道にモラクセラ・カタラーリスを検出することである30)。術後で膿性鼻漏などの再発徴候を示した37症例から83株の細菌が検出された。正常細菌または菌株なしは5症例であった。急性増悪の起因菌をして肺炎球菌、インフルエンザ菌、カタラリス菌は23株認めた(図4)。上気道炎を契機として、副鼻腔炎の急性増悪を生じ、ピークフローメーター値の低下を示した(図5)。ピークフローメーター計測した24症例中6症例に低下を認めた。全例で急性副鼻腔炎の3大起因菌または緑膿菌を検出した31)。以上より、鼻副鼻腔の細菌感染は副鼻腔病のみならず、喘息の再燃に関与することが判明し、喘息合併症例では副鼻腔炎の再燃の防止は喘息の良好な経過にも貢献する。

結語
エビデンスに基づく慢性鼻副鼻腔炎の保存的治療法、手術治療、術後管理の戦略を選択することが求められる。


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図表の説明

図1.好酸球性副鼻腔炎、好中球性副鼻腔炎、非好酸球性・非好中球性副鼻腔炎のH&E, major basic protein、neutrophil elastaseの染色像、鼻茸組織中の好酸球数と好中球数(文献21から改変)

図2.好酸球の選択的動員のメカニズム

図3.ステロイド内服前後の鼻副鼻腔CT像

図4. 術後の急性増悪時の鼻副鼻腔から検出された細菌の種類と割合(文献31から改変)

図5.上気道炎を契機として、副鼻腔炎ならびに喘息の増悪を来した症例のピークフローの継時的変化

表1.鼻茸を伴う慢性鼻副鼻腔炎の臨床的細分類

表2.好酸球性副鼻腔炎の保存的治療法(有効)その1(文献2から改変)

表3.好酸球性副鼻腔炎の保存的治療法(有効)その2(文献2から改変)

表4.好酸球性副鼻腔炎の保存的治療法(無効)(文献2から改変)

表5.好酸球性副鼻腔炎の術後治療法(文献2から改変)

表6.ステロイドの全身投与に対する上下気道の感受性